著者プロフィール
長谷川政美（はせがわ　まさみ）
1944年生まれ。進化生物学者。統計数理研究所名誉教授。総合研究大学院大学名誉教授。理学博士（東京大学）。著書に『分子系統学』（岸野洋久氏との共著）『DNAに刻まれたヒトの歴史』（共に岩波書店）、『系統樹をさかのぼって見えてくる進化の歴史』（ベレ出版）、『世界でいちばん美しい進化の教室』（監修、三才ブックス）、『共生微生物からみた新しい進化学』（海鳴社）、『進化38億年の偶然と必然』（国書刊行会）など多数。1993年に日本科学読物賞、1999年に日本遺伝学会木原賞、2005年に日本進化学会賞・木村資生記念学術賞など受賞歴多数。全編監修を務める「系統樹マンダラ」シリーズ・ポスターの制作チームが2020年度日本進化学会・教育啓発賞を受賞。

 

ウイルスという存在

ーヒトの進化にどうかかわってきたのかー

第25話

内在性ボルナウイルス様配列

文と写真　長谷川政美

◎ボルナウイルス

1813年、ドイツ・ザクセン州のボルナでウマやヒツジなどの家畜が奇妙な病気で死んでいった。動作がこわばり、その多くが髄膜脳炎で死んだ。土地の名前でボルナ病と呼ばれるようになったこの病気の原因が解明されるにはその後150年近くかかったが、結局この病気はウイルスによるものであり、そのウイルスはボルナ病ウイルス（Borna disease virus）あるいは単にボルナウイルスと呼ばれるようになった。
ボルナウイルスはもともとヨーロッパのシロハラジネズミ（Crocidura leucodon）というトガリネズミ科の動物を自然宿主としていたものが、ウマやヒツジなどの家畜に感染するようになって重篤な病気を引き起こしたのである。
このウイルスを実験的に動物の脳に接種すると、きわめて広範囲にわたる動物種に感染した。マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ツパイ、アカゲザル、ダチョウなどが発症した。種によって病気の症状には大きな違いが見られたが、ラットの場合は攻撃的になり、半数のものは正常の体重の倍以上になるほど過食した。アカゲザルではヒトの躁うつ病に似た状態になったという（1）。
このようにボルナウイルスがいろいろな動物に奇妙な行動を引き起こしていることから、研究者はこのウイルスがヒトの行動にも影響を与えるかもしれないと考えるようになった。1985年にScience誌に発表された研究では、躁うつ病患者979人と対照群200人の血清が分析された(2)。そのうちで、躁うつ病患者16人の血清からはボルナウイルスに対する抗体が検出されたのに対して、対照群からは一人も検出されなかったという。しかし、このことはボルナウイルスが躁うつ病の原因になることを証明するわけではなく、現在のところこのウイルスのヒトの精神疾患発症への関与については懐疑的な意見が多い(3,4)。
ボルナウイルスはマイナス鎖一本鎖RNAゲノムをもつ。脳細胞の核内に侵入し、そこで何年間も棲みついて転写・複製し増殖する。これを持続感染というが、持続感染した神経細胞にはほとんど変化が見られないという。ボルナウイルスが宿主に与える脳炎などのダメージは、ウイルス自身が細胞に害を与えるためではなく、からだの防御反応によって起きる炎症によるものである。ボルナウイルスのようにRNAウイルスが細胞核内で増殖するのは珍しい。
脳は血液脳関門というバリアでからだのほかの部分から隔てられていて、血液と脳の組織液との間の物質交換が制限されている。そのためにある種の神経伝達物質の欠乏から起きる脳の病気を治療する際に、血液脳関門は薬として届けたい神経伝達物質を届けようとする際の障壁になる。そのために、ボルナウイルスから感染性をもたらす遺伝子を取り除いて脳細胞に入り込める能力だけを残したウイルスを作り、これをベクター（運び屋）として神経伝達物質の遺伝子を脳内に届けて治療に役立てようという研究が進んでいる（1）。

◎内在性非レトロウイルス

これまで内在性レトロウイルスがウイルスの化石としてさまざまな生物のゲノムに組み込まれていることを見てきた。さらに前回は、内在性レトロウイルスが哺乳類の胎盤を進化させるうえで重要な働きをしたことを紹介した。一方で、レトロウイルス以外のウイルスでも宿主ゲノムに内在化することが知られるようになってきた。
大阪大学微生物病研究所の堀江真行と朝長啓造らのグループは、マイナス鎖一本鎖RNAウイルスであるボルナウイルスの遺伝子の一部が、ヒトなど多くの哺乳類のゲノムに内在化していることを発見した(5,6)。レトロウイルスには生活環の中で宿主のゲノムに組み込まれる段階があるので、内在化することは自然に理解できるが、通常の生活環の中でDNAの段階を経ることのないレトロウイルス以外のRNAウイルスでも内在化するという発見は意外であった。増殖に際してDNAを経る必要のないRNAウイルスが、生殖細胞に感染しゲノム中に内在化して子孫に遺伝するようになっているのだ。
ボルナウイルスに感染した細胞内でウイルスのRNAを鋳型とするDNAが作られていて、それが宿主のゲノムに組み込まれることも確かめられている。真核生物にはレトロトランスポゾンによってコードされた逆転写酵素があるので、それによってRNAを鋳型とするDNAが作られているのだ(7)。しかも核内で増殖するので、DNAが宿主のゲノムに組み込まれやすい条件がそろっている。
ボルナウイルスは細胞核で複製を行なうが、そのゲノムはおよそ8900塩基のRNAであり、6つの遺伝子をコードしている。そのうちの一つがN遺伝子でNたんぱく質というカプシドたんぱく質をコードしている。このN遺伝子がヒトのゲノムに組み込まれて内在化しているのである。そのような内在化は、図25-1で示すようにヒト以外のさまざまな哺乳類でも見られるが、哺乳類の多くの系統でそれぞれ独立に起こっているのである。ヒトの内在性ウイルス配列はマーモセットなど新世界ザルでも見られるので、真猿類の共通祖先で内在化が起こったと考えられる。

哺乳類の内在性ボルナウイルス様配列の中には、その遺伝子内にたくさんの終止コドンが入ってコード領域が分断されて偽遺伝子（機能をもつたんぱく質をコードできない遺伝子）になっているものもある。ところが、ヒトの第10染色体と第3染色体に存在する内在性ボルナウイルス様配列には比較的長いコード領域が保持されている(6)。終止コドンで分断されないたんぱく質コード領域のことをORF（Open reading frame）というが、長いORFを保持していて、たんぱく質として発現しているものもある。

◎内在性ウイルス様配列にウイルスの感染を防ぐ効果がある

このように内在性ウイルス様配列の中には長いORFが保持されているものがあるということは、何を意味するのであろうか。機能をもたない配列ならば、突然変異で終止コドンが入ってORFが分断されてもなんら差支えがないのに、ヒトの配列は4000万年以上も前に内在化したのにORFが保存されているということは、この配列がなんらかの機能をもっていることを示唆する。
第17話で紹介したヤブカ属（Aedes）の蚊が媒介するデングウイルスに対して、ウイルス由来の内在性配列が蚊に耐性を与えているという(8)。内在性配列が転写されてできるRNAがウイルスのRNAに干渉して、ウイルスの増殖を阻害すると考えられる。ヒトに対しては高病原性のウイルスもそれを媒介している蚊に対してはなんら病原性を示さないように見えるが、それは長い共進化の歴史を通じて達成された宿主・共生体の関係なのである。蚊とウイルスが最初に出会った頃には、重篤な病気を引き起こしていたものが、蚊のほうで内在化させたウイルスDNAを利用してウイルスに対処する方法を進化させたものかもしれない。
ヒトの内在性ボルナウイルス様配列でORFが保存されているということは、ヒトもこれによって何らかの機構でウイルスの感染に対処しているのかもしれない。図25-1でボルナウイルスN遺伝子の内在化が、哺乳類のさまざまな系統で独立に何回も起こったことを示した。そのことは、哺乳類の中には内在性ボルナウイルス様配列をもたない系統もあることを意味する。
内在性配列をもつ動物ではボルナウイルスに感染しにくいか、あるいは感染しても軽症ですむのに対して、そのような配列をもたない動物では、重篤な症状に陥る傾向があるという（図25-2）(9)。進化の過程でボルナウイルスに遭遇した系統ではウイルスに対する対処法が進化したが、最近までそのようなウイルスに出会ったことのなかった系統では進化する機会がなかったということかもしれない。

第23話でレトロウイルスが内在化したと考えられるLTR型レトロトランスポゾンを紹介した。このような配列はヒトのゲノムの8％を占める。その中で数百万年も前に内在化したにもかかわらず、ORFが保存されているものがある。マウスやニワトリでは、内在性レトロウイルス様配列から発現するエンベロープたんぱく質が細胞表面の受容体とマウス白血病ウイルスや鳥白血病ウイルスなどのレトロウイルスとの相互作用を阻害して、ウイルスの感染を防ぐという(10)。

◎内在性ウイルス様配列はウイルスの化石

内在性ウイルス様配列はウイルスの感染を防ぐ機能をもっているだけでなく、ウイルスの進化について研究する際の手掛かりを与えてくれる化石のような役割も果たしている。一般にウイルスゲノムの進化速度は宿主のゲノムにくらべてはるかに高いので、第2話で紹介したように、SARS-CoV-2の進化をほとんどリアルタイムで追跡することができる。そのことは逆に、系統樹を地質学的に古い時代まで遡ることを困難にしている。一つの塩基座位に繰り返し置換が蓄積する多重置換のために、系統樹を遡ると次第にはっきりしなくなるのである。ところが内在性ウイルス様配列ならば宿主ゲノムと同じ突然変異率なので古い時代にまで遡ることを可能にしてくれる。
図25-1で、例えば真猿類の内在性ボルナウイルス様配列は、あらゆる真猿類がもっているので、その内在化は4000万年以上前にいた真猿類の共通祖先で内在化したことが明らかである。しかもその配列は宿主ゲノムと同じ速度で進化してきたものだから、およそ4000万年間の進化の様子を追うことができるのだ。

つづく

【引用文献】
1.ロビン・マランツ・ヘニッグ（2020）『ウイルスの反乱』（新装版）長野敬・赤松眞紀訳、青土社．
2.Rott, R. et al. (1985) Detection of serum antibodies to Borna disease virus in patients with psychiatric disorders. Science 228, 755-756.
3.朝長啓造（2012）ボルナウイルス．ウイルス 62(2), 209-218.
4.Rubbenstroth, D. et al. (2019) Human bornavirus research: Back on track! PLoS Pathog. 15(8), e1007873.
5.Horie, M. et al. (2010) Endogenous non-retroviral RNA virus elements in mammalian genomes. Nature 463, 84-87.
6.堀江真行、朝長啓造（2010）哺乳動物ゲノムに内在する非レトロウイルス型RNA ウイルスエレメント．ウイルス 60(2), 143-154.
7.Horie, M. (2019) Interactions among eukaryotes, retrotransposons and riboviruses: endogenous riboviral elements in eukaryotic genomes. Genes Genet. Syst. 94, 253-267.
8.Goic, B. et al. (2016) Virus-derived DNA drives mosquito vector tolerance to arboviral infection. Nature Comm. 7, 12410.
9.本田知之（2015）ボルナ病ウイルスの神経病原性に関する研究．ウイルス 65 (1), 145-154.
10.Jern, P., Coffin, J.M. (2008) Effects of retroviruses on host genome function. Annu. Rev. Genet. 42, 20.1–20.23.