著者プロフィール
長谷川政美（はせがわ　まさみ）
1944年生まれ。進化生物学者。統計数理研究所名誉教授。総合研究大学院大学名誉教授。理学博士（東京大学）。著書に『分子系統学』（岸野洋久氏との共著）『DNAに刻まれたヒトの歴史』（共に岩波書店）、『系統樹をさかのぼって見えてくる進化の歴史』（ベレ出版）、『世界でいちばん美しい進化の教室』（監修、三才ブックス）、『共生微生物からみた新しい進化学』（海鳴社）、『進化38億年の偶然と必然』（国書刊行会）など多数。1993年に日本科学読物賞、1999年に日本遺伝学会木原賞、2005年に日本進化学会賞・木村資生記念学術賞など受賞歴多数。全編監修を務める「系統樹マンダラ」シリーズ・ポスターの制作チームが2020年度日本進化学会・教育啓発賞を受賞。

 

ウイルスという存在

ーヒトの進化にどうかかわってきたのかー

第3話

COVID-19と
ネアンデルタール人の遺伝子

文と写真　長谷川政美

◎ファクターX

新型コロナウイルスSARS-CoV-2が引き起こすCOVID-19の重症化リスクはひとによって違う。重症化して集中治療室での治療が必要になるひとがいる一方、症状が軽いひとや無症状ですんでしまうひともいる。患者の年齢や持病の有無が重症化リスクに関係しているといわれているが、遺伝的な要因も重要である。COVID-19の感染者数やその中で亡くなる人の割合が国によって大きく異なる未知の原因を、京都大学の山中伸弥は「ファクターX」と呼んでいるが、何がファクターXになっているかについての研究が少しずつ進んでいる。

◎重症化リスクを高める遺伝的変異

ヨーロッパにおけるCOVID-19流行の中心になったイタリアとスペインで、重症化した1610人の患者のゲノムを対照群2205人のゲノムと比較して、重症化しやすさが患者の遺伝的形質と関係するかどうかを調べた研究がある(1)。ここでの重症化の基準は、酸素吸入器や体外式膜型人工肺（ECMO）などが必要な呼吸不全になるかどうかということである。対照群には、感染したが軽症だった人や、無症候だった患者も含まれている。
研究の結果、重症化した患者のゲノムには、第9染色体と第3染色体に特有の変異がある傾向が認められた。第9染色体で重症化との関連の可能性が指摘されたのはABO血液型の遺伝子座であり、A型の遺伝子をもつひとはO型のひとにくらべて重症化しやすい傾向があるという。しかしこれを聞いてA型のひとが不安になる必要はない。O型のひとにくらべて重症化する割合がわずかに高い傾向があるということであり、それよりも年齢や持病の有無、性別のほうが、重症化リスクと強く関連する。
もっとはっきりと重症化リスクと関係する可能性を示す変異が第3染色体で見つかったものである。これは6つの遺伝子を含む領域における変異である。この中のSLC6A20という遺伝子産物は、第2話の図2-3で出てきた宿主細胞の受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）と相互作用するという。ACE2はSARS-CoV-2の表面のスパイクたんぱく質と結合し、このウイルスが細胞に感染する際に重要な働きをするものであり、SLC6A20もそれと関連するものと考えられる。
この第3染色体で見られる重症化リスクを高めるという変異は、東アジアやアフリカではほとんど見られないが、ヨーロッパやインドを中心とした南アジアのひとたちの間では多い。現在のヨーロッパの人口のおよそ16%、南アジアの人口の50%が保有しているという。
アメリカ・ジョンズホプキンス大学のWebサイトによると、2020年10月1日現在の世界でのCOVID-19に罹った人の総計は3386万7247人、亡くなった人の総計は101万2341人であり、単純に死亡者数を感染者数の累計で割って致死率を計算すると、世界の平均は3.0%になる。東アジアの日本や韓国ではそれぞれ1.9%、1.7%と世界の平均値よりも低いが、ヨーロッパのイタリア、イギリス、フランス、スペイン、ドイツはそれぞれ11.4%、9.3%、5.3%、4.1％、3.2％と高い値になる。イタリアは医療崩壊があり、高い致死率は遺伝的な影響だけではないかもしれないが、ヨーロッパでは全般的に致死率が高い傾向が見られる。
ただし、重症化リスクを高めるという第3染色体の変異の多い南アジアのインド、パキスタン、バングラデシュでは、致死率がそれぞれ1.6％、2.1％、1.4％と世界平均とくらべて低い値になっているが、その理由はよく分からない。
2020年10月1日現在、インドは感染者数ではアメリカに次いで世界第2位であるが、致死率は比較的低く抑えられているのである。これには若年層に偏った年齢構成が関係しているのかもしれない。インドの2つの州から報告された感染者数に占める死亡者の割合は、5～17歳で0.05%、18～29歳で0.16％、30～39歳で0.50％であるのに対して、65～75歳で9.58％、75～84歳で13.0％、85歳以上で16.6％だった(2)。インドではヨーロッパ諸国にくらべて高齢のひとは少なく、若いひとの割合が高いのである。そのことが致死率を低くしているのかもしれない。
この変異が一番多いのは南アジアの中でもバングラデシュであり、人口の63％がもつ。先に述べたように本国での致死率の平均は低いが、イギリスに住むバングラデシュ系の人々のCOVID-19による死亡リスクはイギリスでの一般の集団のおよそ2倍だという。重症化リスクはさまざまな要因が複雑に絡み合って決まるものなので、一つの要因だけをファクターXとすることはできないが、要因の一つではありそうである。

◎ネアンデルタール人由来の遺伝子との関係

ドイツ・マックスプランク人類進化学研究所のヒューゴ・ツェベルクと、同研究所と沖縄科学技術大学を併任するスヴァンテ・ベーボ（図3-1）は、COVID-19の重症化リスクを高めるとされる変異の由来を調べたところ、思いがけないことを発見した(3)。

ベーボはおよそ4万年前に絶滅したネアンデルタール人のゲノムを解析したプロジェクトのリーダーとして有名である(4,5,Web科学バー連載)。ペーボらは、COVID-19の重症化リスクを高めるという第3染色体の変異が、5万年前に南ヨーロッパにいたネアンデルタール人のゲノムに存在することを発見したのである。
チャールズ・ダーウィンが『種の起原』を出版する3年前の1856年に、ドイツ・デュッセルドルフの10キロメートルほど東にあるネアンデル渓谷の採石場でネアンデルタール人の化石が発見された（図3-2）。

「旧人」と呼ばれるネアンデルタール人は、「新人」とも呼ばれるわれわれ現生人類Homo sapiensよりもがっしりとした体つきで、脳も大きく、われわれとは別種のHomo neanderthalensisと命名された。現生人類はアフリカで進化し、10万年ほど前にユーラシアに進出したが、その頃にはまだネアンデルタール人がヨーロッパや中東にいたのである。しかしその後およそ4万年前に絶滅した。彼らがなぜ絶滅したかはよく分からない。
ツェベルクとペーボの研究は、およそ4万年前に南ヨーロッパにいたネアンデルタール人が絶滅してしまう直前に、現生人類との間で交雑が起こり、ネアンデルタール人の遺伝子の一部が現生人類に移入されたことを示唆する。

図3-3で赤字で遺伝子移入③と記された矢印がそのことを表わしている（図の中のほかの矢印についてはあとで解説する）。この遺伝子変異がなぜCOVID-19の重症化をもたらすのか詳しい理由は不明であるが、ネアンデルタール人から受け継いだ遺伝的遺産がパンデミックにおいて悲劇的な結果をもたらしている可能性があるのだ。

◎古代DNA研究と人類進化

絶滅した生物のDNAを研究する分野を古代DNA研究という。スヴァンテ・ベーボは、この分野の開拓者である。彼のグループは最初、ネアンデルタール人のミトコンドリアDNAを解析した。その結果、図3-3のような系統樹が得られた（デニソワ人と3本の矢印については後述）。
つまり、現在地球上に生きているおよそ78億人の現生人類は、系統樹上で一つのグループにまとまり、絶滅したネアンデルタール人は現生人類がさまざまな人種に分かれるはるか以前の50万年以上前にわれわれから分かれて独自の進化を遂げた人類であることが明らかになったのである。現生人類の系統樹における初期の枝分かれはすべてアフリカ人の間で見られ、アフリカ以外の枝分かれはすべてあとの時代になってからのものである。このことは、現生人類はアフリカで誕生し、その後およそ10万年前以降になってユーラシア大陸に進出し、世界に拡がったことを示している。
以前の人類学には、ヨーロッパ人はネアンデルタール人から進化し、東アジア人は北京原人、オーストラリア原住民はジャワ原人から進化したという「多地域進化説」という考えがあったが、ペーボらの研究はそれを否定するものであった。それに対して、分子系統学から新しく示された考えは、「アフリカ単一起源説」と呼ばれる。
現在ではアフリカ単一起源説が正しいとされているが、ベーボらはさらに研究を進めた。ミトコンドリアDNAは母親を通じてしか遺伝しないものなので、それだけでは人類進化の一つの側面しか捉えることができない。母親の系統しか分からないのである。
現代人のミトコンドリアDNAの系統樹をさかのぼると、およそ20万年前にアフリカにいた一人の女性にたどり着く。彼女は現在地球上で生きているおよそ78億人の共通の母であり、すべての現代人に自分のミトコンドリアを遺したので「ミトコンドリアのイブ」と呼ばれる。
ところが、核ゲノム中には、父親からしか遺伝しないY染色体を除くと、32万年前以降に現代人すべてが共有する遺伝子はない(6)。ミトコンドリアDNAは組換えを起さないで丸ごとそのまま遺伝するが、核の常染色体は毎世代、母親と父親から来たものが交叉によって組替えられるのだ。従って、染色体が丸ごとそのまま遺伝することはなく、われわれのゲノムは領域によってさまざまな異なる祖先に由来するもので構成されているのである。
ペーボらの次の研究のターゲットはネアンデルタール人の核ゲノム解析であった。ミトコンドリアゲノムはおよそ1万6000塩基対の小さなものであるのに対して、核ゲノムは30億塩基対と非常に大きい。しかもミトコンドリアは1つの細胞内にたくさん存在するのに対して、核ゲノムはわずか2つ（父親と母親から1つずつ）しかない。DNA の数が少ないと、古代DNA の解析は難しくなるのだ。
21世紀に入って現生人類の核ゲノム解析は急速に進んだが、およそ4万年前に絶滅したネアンデルタール人の核ゲノム解析は困難を極めた。DNAは時間とともにどんどん壊れていくのである。このような困難にもかかわらず、ベーボらはこのプロジェクトを最終的に成功させた。その結果、ネアンデルタール人のいくつかの個体のゲノムが解読され、人類進化について多くのことが解明された。
現生人類がおよそ10万年前にアフリカからユーラシアに進出した頃に、そこにはすでに先住民であるネアンデルタール人がいた。それ以降、現生人類とネアンデルタール人の出会いはたくさんあったと思われるが、現代人にその痕跡を残した出会いが少なくとも2回あった。最初の出会いは現生人類がはじめてユーラシアに進出した頃で、そのときに起こった交雑で非アフリカ人のほとんどがネアンデルタール人由来の遺伝子をもつようになった（図3-3の①）。非アフリカ人のもつネアンデルタール人由来のDNAはゲノム全体の1.5～2.1％くらいである。
4万5000年前のシベリアで生きていた現生人類のゲノムを調べてみると、ネアンデルタール人由来のDNAが現代の非アフリカ人のものよりも7倍も長いという。つまり、この個体が生きていたのはネアンデルタール人との交雑から間もない頃であり、現代の非アフリカ人ではその後組換えが度重なったために、ネアンデルタール人由来のDNAが短くなったものと考えられる。非アフリカ人のすべてがネアンデルタール人由来のDNAをもっているわけではなく、遺伝子移入①が起こる前に分かれた系統もあるので、それとの交雑でネアンデルタール人由来のDNAは次第に薄まったのである。

◎デニソワ人の遺伝子も移入していたが…

現生人類がユーラシアに進出した頃、そこにはネアンデルタール人とは別の人類もいたことが明らかになった。デニソワ人である。2008年にロシアの考古学者がシベリア南部アルタイ山脈のデニソワ洞窟で古い子供の指骨を見つけた（図3-4）。

ペーボらのグループがその試料から最初ミトコンドリアDNAを取り出して解析したところ、ネアンデルタール人が現生人類と分かれる以前のおよそ80万年前に、これらから分岐した系統であることが示唆された。しかし、いくつかのデニソワ人個体の核ゲノムも調べたところ、デニソワ人はネアンデルタール人に比較的近い系統で、両者が分かれたのはおよそ50万年前と推定された(7, 8)。しかし、デニソワ人、ネアンデルタール人、現生人類の間ではしばしば交雑による遺伝子移入が起こったのだ。
ニューギニア人やオーストラリア原住民にはデニソワ人ゲノムの痕跡が見られる。ニューギニア人ゲノムの3～6%がデニソワ人由来だという。東アジア人や東南アジア人にも少し見られるが、ヨーロッパ人やアフリカ人にはほとんど見られない。この遺伝子移入は、図3-3の②で示したものである。この図をその通りに解釈すると東アジア人にはデニソワ人の遺伝子は見られないはずだが、系統間の交雑があるので少し混じってくるのである。
また、チベット高原の北東端に位置する中国甘粛省の標高3280メートルのバイシャ・カルスト洞窟で見つかったおよそ16万年前のヒトの下顎骨がデニソワ人のものであるという報告がある(9)。この研究では古代DNA解析はうまくいかなかったが、骨に含まれるたんぱく質の解析によりデニソワ人であることが明らかになったのである。デニソワ人の遺伝子の一部は標高の高い環境に適応しているチベット人のゲノム中にも見出されており、彼らの高地適応にデニソワ人由来の遺伝子が関係している可能性がある。
今回の話題の中心である、COVID-19の重症化リスクを高めるとされる第3染色体の遺伝子は、以上とは別の交雑でネアンデルタール人から現生人類にもたらされた（図3-3の③）。この交雑は最後のネアンデルタール人が残っていた南ヨーロッパで起ったと考えられる。ただし、ネアンデルタール人からの最初の遺伝子移入①は現生人類がユーラシアにやってきた直後であったので非アフリカ人の大部分でその痕跡が見られるが、③のほうは後の時代であったために、ヨーロッパや南アジアなど限定された地域の人々にしか見られないのである。
ネアンデルタール人由来のCOVID-19の重症化リスクを高めるとされる遺伝子がそのような働きをする機構は不明である。ペーボらはほかの感染症に対処する上で有効であったためにネアンデルタール人で進化したのかもしれないという。そのような遺伝子が、新しく出現したCOVID-19に対しては、逆効果になった可能性がある。
先住民からの遺伝子移入は、長い間アフリカで進化し、ユーラシアの感染症にはあまり適応していなかった現生人類にとって適応的な働きをした可能性がある(6)。しかし、COVID-19は存在していなかったので、その頃のネアンデルタール人はまだそれに対する備えがなかったのだ。

つづく

【引用文献】
1. Ellinghaus, D. et al. (2020) Genomewide association study of severe Covid-19 with respiratory failure. New Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283.
2. Laxminarayan, R. et al. (2020) Epidemiology and transmission dynamics of COVID-19 in two Indian states. Science 10.1126/science.abd7672.
3. Zeberg, H., Pääbo, S. (2020) The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2818-3.
4. 長谷川政美（2020）『進化38億年の偶然と必然』国書刊行会．
5. スヴァンテ・ペーボ (2015) 『ネアンデルタール人は私たちと交配した』 野中香方子訳、文藝春秋．
6. デイヴィッド・ライク (2018) 『交雑する人類―古代DNAが解き明かす新サピエンス史』日向やよい訳、NHK出版.
7. Prüfer, K. et al. (2014) The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai Mountains. Nature 505, 43-49.
8. Slon, V. et al. (2018) The genome of the offspring of a Neanderthal mother and a Denisovan father. Nature 561, 113-116.
9. Chen, F. et al. (2019) A late Middle Pleistocene Denisovan mandible from the Tibetan Plateau. Nature 569, 409-412.
10. Chen, L. et al. (2020) Identifying and interpreting apparent Neanderthal ancestry in African individuals. Cell 180, 1–11.